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當(dāng)新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)肺炎(COVID-19)疫情最初在全球蔓延之時,幾乎所有人都期待著疫苗和藥物盡快問世,從而終結(jié)這場疫情。然而,隨著病毒的不斷變異,具有更高傳染性或更致命的突變毒株層出不窮,這場抗疫遠未達到終點。
根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心 (CDC) 內(nèi)部報告,Delta突變株基礎(chǔ)傳染值(R0)達5-9.5,遠超過原始毒株1.5-3.5的數(shù)值,傳播速度與水痘相當(dāng)。與此同時,疫苗也難以阻擋病毒的腳步,1.62 億接種了疫苗的美國人中每周約有 35,000 例有癥狀的突破性感染,疫苗接種者感染Delta毒株的風(fēng)險僅比未接種者降低3倍。
體液免疫和細胞免疫是人體對抗外來病毒入侵的兩條重要防線,也是新冠疫苗起作用的兩條重要途徑。其中體液免疫機制能夠識別和捕捉體液中的病毒并予以消滅;而細胞免疫則是人體的最后一條防線,主要由T細胞來“追殺”第一條防線外的“漏網(wǎng)之魚”。先前的研究表明,大部分的病毒突變是在缺乏體液免疫反應(yīng)的情況下累積的,而關(guān)于細胞免疫在病毒進化方面的作用的研究仍然較少。
近日,俄羅斯Smorodintsev流感研究所及Skoltech大學(xué)等處的研究人員共同在預(yù)印本平臺《Research Square》發(fā)表了一篇題為“ SARS-CoV-2 escape from cytotoxic T cells during long-term COVID-19 ”的文章,通過對一名感染SARS-CoV-2長達318 天的免疫功能低下的癌癥患者的數(shù)據(jù)進行分析,揭示了病毒突變以逃避細胞免疫的機制。
https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-750741/v1
這項報告提到的主人公是一位被診斷為晚期非霍奇金彌漫性大B細胞淋巴瘤的女性患者,于2020年4月17日首次被檢測出SARS-CoV-2陽性,并且感染狀態(tài)持續(xù)到2021年3月。感染期間,患者曾兩度發(fā)展為重癥COVID-19,持續(xù)時間分別為3個月和2個月,并且研究人員在這兩個時期從患者6個鼻咽拭子樣本中分離出了活病毒。
對這6個鼻咽拭子樣本的基因測序結(jié)果表明,導(dǎo)致這名患者兩度陷入重癥狀態(tài)的是同一譜系的毒株。病毒在患者體內(nèi)不斷變異,最終積累了40 個突變,遠超一般人群中SARS-CoV-2的進化率,說明病毒已經(jīng)適應(yīng)了人體環(huán)境。這些突變分布在整個病毒基因組中,影響了26個病毒基因中的18個,其中有8個突變發(fā)生在刺突(S)蛋白基因上。
SARS-CoV-2在患者體內(nèi)不斷進化以適應(yīng)內(nèi)部環(huán)境
令人疑惑的是,由于這位患者接受了包括利妥昔單抗在內(nèi)的幾種不同方案下的多個化療周期,這導(dǎo)致患者的體液免疫幾乎“失靈”,既然如此,為何病毒仍然會發(fā)生如此多的突變?難道是為了躲避細胞免疫機制嗎?
流式細胞術(shù)分析顯示,研究人員確實在患者處于重癥COVID-19期間檢測到了明顯的SARS-CoV-2特異性T細胞反應(yīng)。而在進一步分析中,研究人員探究了累積的突變是否影響了同種異體抗原HLA的呈遞,結(jié)果發(fā)現(xiàn)有12 個獲得性突變降低或阻止了HLA I類等位基因的表達,后者為CD8+T細胞的協(xié)同刺激分子,表明病毒突變造成了SARS-CoV-2對CD8+ T細胞的免疫逃逸,導(dǎo)致T細胞反應(yīng)效率低下。
T細胞逃逸突變的群體水平效應(yīng)
這些結(jié)果表明,宿主內(nèi)進化確實能夠促進SARS-CoV-2對細胞毒性T淋巴細胞的逃逸,這可能是SARS-CoV-2進化過程中一個被低估的因素,應(yīng)引起重視。
該報告的作者、Skoltech大學(xué)的Georgii Bazykin說:“考慮到最近廣泛傳播的SARS-CoV-2變異株,它們的起源可能有些不尋常。當(dāng)這種變異株開始醞釀時,通常會迅速累積多個突變,就像我們在這項研究中看到的病毒在免疫抑制個體內(nèi)進化一樣。這可能意味著,一些特殊病例會成為病毒的‘健身房’,使其更好地進化以適應(yīng)感染人體所需要的體征。盡管我們這項報告中的突變毒株并未流傳出去,但也說明病毒進化的鍛煉場所比我們想象的更具有多樣性。”
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參考資料:
[1]https://www.researchsquare.com/article/rs-750741/v1
[2]https://medicalxpress.com/news/2021-08-longest-case-covid-sars-cov-immune.html
[3]https://www.livescience.com/internal-cdc-document-covid-delta-variant.html
轉(zhuǎn)載自|生物探究
