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展示實體腫瘤的新治療方式
發布時間:2021-04-01 16:36:37



盡管嵌合抗原受體T(CAR-T)細胞療法已被證明具有治療B細胞惡性腫瘤的高應答率和持久的疾病控制能力。然而,在實體瘤的情況下,CAR-T細胞顯示出有限的功效,這部分歸因于CAR信號傳導的固有缺陷。但是具體機制并不清楚。

基于此,來自清華大學免疫學研究所林欣教授團隊帶領團隊,構建了一個雙鏈嵌合受體,稱為合成T細胞受體(TCR)和抗原受體(STAR),它結合了抗體的抗原識別結構域和參與內源CD3信號傳導機制的TCR恒定區。在無抗原條件下,STAR不會觸發強直信號,據報道這種信號會導致傳統CAR-T細胞衰竭。受到抗原刺激后,STAR會介導強而敏感的TCR樣信號傳導,與傳統的28zCAR-T細胞相比,Aβ和STAR-T細胞對功能障礙的敏感性更小,并且增殖效果更好。相關研究成果在以“Chimeric?。樱裕粒摇。颍澹悖澹穑簦铮颍蟆。酰螅椋睿纭。裕茫摇。恚幔悖瑁椋睿澹颍。恚澹洌椋幔簦濉。颍铮猓酰螅簟。颍澹螅穑铮睿螅澹蟆。幔纾幔椋睿螅簟。螅铮欤椋洹。簦酰恚铮颍蟆睘轭}在線發表在《Science?。裕颍幔睿螅欤幔簦椋铮睿幔臁。停澹洌椋悖椋睿濉 冯s志上。

研究人員使用了臨床相關的同系鼠CD19 +前B細胞ALL模型,其導致在免疫活性小鼠中迅速致死性,可以通過用第二代CAR轉導的T細胞根除,該第二代CAR具有靶向鼠CD19的CD28共刺激域。用該鼠CD19?。茫粒肄D導的純化CD4?。停茫模浮。。约毎ǚ謩e為CAR4和CAR8細胞)在體外表現出對CD19?。。粒蹋痰牡刃Ъ毎拘?。與CD19?。。粒蹋腆w外共培養后,CAR4細胞產生明顯更多的干擾素-γ(IFN-γ)(P?。健。埃埃埃保矗?,白介素-2(IL-2)(P?。迹埃埃埃埃保?,腫瘤壞死因子-α(TNF- α)(P?。迹埃埃埃埃保桑蹋叮ǎ小。迹埃埃埃埃保┖停桑蹋矗ǎ小。迹埃埃埃埃保?。相反,CAR8細胞產生更高水平的免疫抑制細胞因子IL-10(P?。迹埃埃埃埃保?。

為了確定內源性TCR信號的上CAR的T細胞在體內的功效的影響,研究人員繼續轉移HY-特定CAR4和CAR8細胞從供體為白血病軸承雄性(HY +)和雌性(HY?。。┬∈蟆#龋偬禺愋裕茫粒遥醇毎稍谂院湍行越邮苷咧懈籽?,存活期超過100天。相比之下,HY特異性CAR8細胞可清除女性受體中的白血病,但相對于HY?。荏w中的模擬(活化和未轉導)T細胞,無法延長生存期。在第7天,接受HY特異性CAR8細胞治療的男性接受者中確認到進行性CD19?。籽『偷冢保刺?。總之,這些數據表明,CAR?。约毎A袅送ㄟ^內源性TCR對抗原作出反應的能力,但通過TCR進行的信號傳導削弱了CAR8細胞在體內消除白血病的能力,從而暴露了CAR4和CAR8細胞之間固有的生物學差異。

接下來,研究人員測量了TCR抗原對CAR4和CAR8細胞擴增的影響。增強HY-特定CAR4膨脹主要出現在白血病承載HY?。啾龋龋俳邮照撸邮照?,而TCR抗原的存在導致HY-特定CAR8細胞的百分比降低的膨脹。此外,HY-特定CAR8細胞HY包含顯著更高量裂解的caspase 3/7?。邮苷呦啾龋龋佟。占耍ǎ小。迹埃埃埃埃保?。相反,添加了TCR信號后,HY特異性CAR4細胞中裂解的半胱天冬酶3/7沒有變化。這些結果表明,同時的CAR和TCR刺激會通過增加凋亡來限制CAR8細胞的擴增。

最后,研究人員評估了在TCR刺激下,力竭是否有助于CAR8細胞清除不良的白血病。在患有白血病的女性受體中,與內源性T細胞(CD45.1 +)相比,HY特異性CAR4和CAR8細胞在CAR刺激后表達更高水平的PD-1和LAG3 。雄性受體小鼠中TCR抗原的存在并未進一步增加HY特異性CAR4細胞上PD-1或LAG3的水平。然而,TCR和CAR抗原的存在驅使在同一只小鼠中HY特異性CAR8上PD-1和LAG3的表達增加??傮w而言,這些結果表明,定量和定性缺陷都可能在同時通過TCR刺激時在消除白血病中導致CAR8細胞衰竭。

綜上所述,STAR-T細胞顯示出比CAR-T細胞更高的抗原敏感性,具有降低臨床使用中抗原損失引起的腫瘤復發風險的潛力。在多個實體瘤模型中,STAR-T細胞明顯勝過BBzCAR-T細胞,并且對28zCAR-T細胞產生更好或相等的抗腫瘤作用,而不會引起明顯的毒性。具有天然TCR樣信號傳導賦予的這些有利特征,STAR-T細胞可在治療難治性實體瘤中提供臨床益處。

參考文獻

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來源:醫學論壇網


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