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７月７日，自免領域上演戲劇性一幕：
明星ｂｉｏｔｅｃｈ公司Ａｐｏｇｅｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ股價盤前暴漲３０％，開盤后卻大跌１７％。
引發這場過山車的，是其抗ＩＬ－１３抗體ＡＰＧ７７７治療中重度特應性皮炎（ＡＤ）的２期ＡＰＥＸ試驗Ａ部分的１６周數據。
Ａｐｏｇｅｅ 宣稱，ＡＰＧ７７７以６６．９％的ＥＡＳＩ－７５應答率（濕疹面積和嚴重程度指數評分）創下生物制劑全球臨床研究史上最高絕對療效與安慰劑校正療效紀錄，且有望實現３－６個月超長效給藥。
這樣的數據一出，Ａｐｏｇｅｅ股價應聲大漲。顯然，市場期待著這樣的表現延續至三期臨床成功，挑戰挑戰甚至超越度普利尤單抗，重塑特應性皮炎（ＡＤ）的治療格局。
然而，華爾街用腳投票的背后，是投資者對數據的深度審視：主要終點ＥＡＳＩ－７５雖亮眼，但其他關鍵指標ＩＧＡ ０／１和ＥＡＳＩ－９０卻遜于度普利尤單抗，安全性問題也不容忽視，結膜炎發生率高達１４．６％。
狙擊與被狙擊、競爭與追趕，注定是ＡＤ市場的常態。４個月前，安進Ｒｏｃａｔｉｎｌｉｍａｂ在兩項ＩＩＩ期試驗中再次取得勝利，不出意外將成為全球首個上市的ＯＸ４０單抗，但其療效卻打不過度普利尤單抗，這遠不及市場預期。眼下，Ａｐｏｇｅｅ接近５０％的振幅，則向我們展示著預期幻滅的殘酷。
無數經驗教訓告訴我們，預期打得太滿，往往不是什么好事。畢竟，對于創新藥來說，最大的魅力就是不確定性，誰也無法預知最終結果會如何。
／ ０１ ／ 史上最高療效紀錄
度普利尤單抗的吸金力度之大，讓后來者們蠢蠢欲動，特應性皮炎也成了藥企的必爭之地。
由于現有藥物普遍都有較大的副作用，或是依從性不高，如度普利尤單抗需要每兩周給藥一次，這使得患者對ＡＤ的治療仍存在極大的臨床未滿足需求。
Ａｐｏｇｅｅ瞄準這一痛點，其核心管線主打長效半衰期。這對于需要長期用藥的自免患者，無疑是一大吸引力。其進展最快的管線，即意在挑戰禮來Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ、賽諾菲度普利尤單抗的重磅競爭對手ＡＰＧ７７７。
與Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ一樣，ＡＰＧ７７７靶向ＩＬ－１３細胞因子，從而通過阻止ＩＬ－１３Ｒα１／ＩＬ－４Ｒα異二聚體的形成來破壞Ｔｈ２信號傳導。其獨特之處在于，通過ＹＴＥ突變優化抗體結構，使藥物半衰期和給藥周期大幅度延長，提高患者的用藥依從性。
而其最新發布的２期臨床數據顯示，Ａ部分試驗驗證ＡＰＧ７７７潛在同類最佳的３或６個月維持給藥方案，５２周數據預計２０２６年上半年公布。
最重要的是，Ａｐｏｇｅｅ首席執行官Ｍｉｃｈａｅｌ Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ表示，接受ＡＰＧ７７７治療的患者有三分之二在第１６周達到ＥＡＳＩ－７５應答，無論是絕對療效還是安慰劑校正療效都創下全球生物制劑研究最高紀錄，這強化了其作為中重度特應性皮炎潛在同類最佳療法的地位。
具體來說，在主要終點方面，治療第１６周時患者平均的濕疹面積和嚴重程度指數（ＥＡＳＩ）降低了７１％，顯著優于安慰劑組３３．８％（ｐ＜０．００１）；同時有６６．９％的患者達到了ＥＡＳＩ－７５，即濕疹面積和嚴重程度指數較基線降低至少７５％，安慰劑校正后這一應答率為４２．５％。
這樣的療效的確突出，超過Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ（５３％、３７．７％）及度普利尤（４９．５％、３６．８％）的表現。
其他關鍵次要終點，如ｖＩＧＡ－ＡＤ ０／１（經驗證的研究者總體評估０為清除、１為幾乎清除）、ＥＡＳＩ－９０及Ｉｔｃｈ ＮＲＳ（瘙癢數字評分量表），也符合標準療法預期。
安全性方面，Ａｐｏｇｅｅ則表示ＡＰＧ７７７耐受性良好，安全特征與同類藥物一致。ＡＰＧ７７７組嚴重治療突發不良事件（ＴＥＡＥ）發生率１．２％，安慰劑組為２．４％；常見ＴＥＡＥ（≥５％）為非感染性結膜炎、上呼吸道感染和鼻咽炎（后兩項ＡＰＧ７７７組發生率更低）。
在Ｍｉｃｈａｅｌ Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ看來，ＡＰＧ７７７有望通過卓越的臨床應答和革命性的季度或更長間隔維持給藥方案樹立新標準。
這樣的數據一出，Ａｐｏｇｅｅ股價應聲暴漲３０％。然而，市場的熱情僅持續了短短幾個小時。
／ ０２ ／ 市場的疑慮
盡管Ａｐｏｇｅｅ信心滿滿，然而，當其發布全部數據后，市場發現事情或許沒有那么簡單，ＡＰＧ７７７的＂史上最佳＂人設也開始動搖。
首先是Ａｐｏｇｅｅ公布的數據僅在ＥＡＳＩ－７５這一數據上，可以＂擊敗＂度普利尤和Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ，而在ＥＡＳＩ－９０、ＩＧＡ ０／１及Ｉｔｃｈ ＮＲＳ這些指標方面，卻不及度普利尤。
ＥＡＳＩ－９０應答率方面，ＡＰＧ７７７為３３．９％，度普利尤為３６％；ＩＧＡ ０／１方面，ＡＰＧ７７７為３４．９％，度普利尤為３８％。表面看這些絕對值數據也相當，然而ＡＰＧ７７７的安慰劑效應更高，前者為１４．７％（ＶＳ度普利尤８％），后者１７．３％（ＶＳ度普利尤１０％）。
這意味著，經安慰劑校正后ＡＰＧ７７７的數據要遠遜于度普利尤。ＥＡＳＩ－９０應答率方面，ＡＰＧ７７７經安慰劑校正后的數值為１９．２％，度普利尤為２８％；ＩＧＡ ０／１方面，ＡＰＧ７７７經安慰劑校正后的數值為１７．６％，度普利尤為２８％。
Ｉｔｃｈ ＮＲＳ也是如此。表面看ＡＰＧ７７７的評分（－５０．７）要高于度普利尤（－４５．１）等產品，但其安慰劑效應同樣更高。
在這種情況下，難免有部分人士對ＡＰＧ７７７最終的療效持更謹慎的態度。盡管ＥＡＳＩ－７５更優異，但其他指標看起來要糟糕８－１０％。這該如何解釋？哪個終點值是＂錯誤的＂？ ＥＡＳＩ－７５會在未來的研究中，下降到更接近ＥＡＳＩ－９０的水平，抑或ＥＡＳＩ－９０會上升？
這些有關療效的疑慮還有待時間的驗證。
其次是安全性的疑慮，非感染性結膜炎發生率高達１４．６％，顯著高于度普利尤（約８－１０％）。
有美國醫生表示這可能是一個重大隱患，因為在現實中其已經因為結膜炎而讓許多患者從度普利尤轉用其他治療方案。更高的發生率，可能會削弱ＡＰＧ７７７的長期依從性優勢。
在市場眼中，Ａｐｏｇｅｅ這是虛晃一槍，ＡＰＧ７７７這樣的數據缺乏競爭力，且安全性更差。＂史上最佳＂的預期，與現實的落實，導致Ａｐｏｇｅｅ由盤前的暴漲，轉而大跌１７％。接近５０％的振幅，更是向我們展示了預期幻滅的殘酷。
／ ０３ ／ 預期博弈
當然，也有投資者表示，一般達到主要終點就已經足夠優秀，而且數據確實不錯。更何況，ＡＰＧ７７７最大的亮點是長半衰期。
西奈山伊坎醫學院皮膚病學與免疫學教授、Ｋｉｍｂｅｒｌｙ ａｎｄ Ｅｒｉｃ Ｊ． Ｗａｌｄｍａｎ皮膚病學系主任Ｅｍｍａ Ｇｕｔｔｍａｎ－Ｙａｓｓｋｙ醫學博士表示，＂盡管特應性皮炎治療已取得重大進展，但如何在提升療效的同時降低患者注射負擔仍是未滿足的臨床需求。我期待見證這款ＡＤ領域首個半衰期延長的抗體藥物的進展。＂
然而，在Ａｐｏｇｅｅ的對外宣傳下，市場已經對號稱挑戰甚至超越度普利尤的ＡＰＧ７７７預期拉滿。
當所有人期待＂全面碾壓度普利尤＂，ＡＰＧ７７７的任何短板都會被無限放大。Ａｐｏｇｅｅ股價的劇烈波動，也再次印證了創新藥市場向來是以預期說話。
超高預期下，任何一點不及預期的數據，都會引發大跌。反之，超預期甚至預期內的數據，也會讓其股價大漲。類似的劇情，已經在Ｓｕｍｍｉｔ 和康方生物ＡＫ１１２身上反復上演。
對于Ａｐｏｇｅｅ來說，這也可能在其后續臨床中繼續上演。除了推進ＡＰＧ７７７單藥臨床，Ａｐｏｇｅｅ還在開展ＡＰＧ２７９ （ＩＬ－１３ ＋ ＯＸ４０Ｌ） 與度普利尤的頭對頭試驗。
度普利尤憑借先發優勢與多適應癥布局，已經問鼎＂自免藥王＂。后來者若想分羹，要么以碾壓性療效破局，要么以革命性依從性重構市場。目前看，ＡＰＧ７７７正卡在二者之間。
其長效故事仍具誘惑，但結膜炎的陰影與一些關鍵指標的落后，提醒著市場，從＂潛力最佳＂到＂真正最佳＂，還要經受更多臨床考驗。
未來兩年，ＡＰＧ７７７的Ｂ部分劑量優化數據（２０２６年中）、５２周維持期數據（２０２６年上半年）以及頭對頭試驗數據，都將成為新一輪預期博弈的戰場。
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