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三陰性乳腺癌(Triple-negative breast cancer,TNBC)因缺乏激素受體和HER2蛋白的表達(dá),目前有效的治療手段仍十分有限。腫瘤新血管形成(Neovasculogenesis)在三陰性乳腺癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,靶向腫瘤血管是三陰性乳腺癌治療的一個(gè)重要策略。腫瘤血管系統(tǒng)是一個(gè)十分復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),包括內(nèi)皮血管新生(angiogenesis)和腫瘤血管擬態(tài)(vasculogenic mimicry)等,而目前絕大部分抗血管新生臨床治療策略都是靶向VEGF/VEGFR信號通路,并不能很有效的針對腫瘤血管擬態(tài),因此尋找能夠有效靶向腫瘤血管擬態(tài)的分子靶點(diǎn)是三陰性乳腺癌抗血管治療的一個(gè)重要方向。
2021年7月20日,我院柳素玲團(tuán)隊(duì)在Nature Communications雜志在線發(fā)表了題為TEM8 marks neovasculogenic tumor-initiating cells in triple-negative breast cancer的研究性論文,揭示了三陰性乳腺腫瘤干細(xì)胞特異性高表達(dá)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志蛋白TEM8(Tumor Endothelial Marker 8),通過激活RhoC/ROCK1/SMAD5信號通路,從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞干性和血管擬態(tài)形成能力,為基于TEM8及其下游信號通路開發(fā)針對三陰性乳腺癌的新治療策略提供了有力的證據(jù)。
為尋找在三陰性乳腺癌新血管形成過程中的關(guān)鍵分子,作者通過對三陰性乳腺癌患者的癌和癌旁臨床樣本進(jìn)行RNA測序,并與兩例血管形成相關(guān)基因數(shù)據(jù)集進(jìn)行比對分析后發(fā)現(xiàn)TEM8在三陰性乳腺癌中高表達(dá)。TEM8蛋白是一個(gè)在多種物種中均高度保守的I型跨膜糖蛋白。對大量乳腺癌患者腫瘤樣本染色結(jié)果顯示TEM8的表達(dá)水平與腫瘤血管密度(尤其是血管擬態(tài)密度)顯著正相關(guān),體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TEM8顯著促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞血管擬態(tài)形成。此外,進(jìn)一步研究該蛋白特性時(shí)他們發(fā)現(xiàn)TEM8特異性高表達(dá)于三陰性乳腺腫瘤干細(xì)胞中。以往研究報(bào)道顯示ALDH+三陰性乳腺腫瘤干細(xì)胞具有一定的血管擬態(tài)形成能力,在本研究中他們發(fā)現(xiàn)只有高表達(dá)TEM8蛋白的ALDH+三陰性乳腺腫瘤干細(xì)胞具有極強(qiáng)的血管擬態(tài)形成能力和致瘤能力。
機(jī)制上,他們發(fā)現(xiàn)TEM8促腫瘤細(xì)胞血管擬態(tài)和干性的功能依賴于其胞內(nèi)段結(jié)構(gòu)域,其通過胞內(nèi)段結(jié)構(gòu)域招募RhoC和GNAS蛋白,GNAS蛋白可以識別并結(jié)合到RhoC的RhoGAP蛋白結(jié)合位點(diǎn),從而阻斷了RhoC信號的失活,導(dǎo)致胞內(nèi)RhoC/ROCK1信號增強(qiáng)。而ROCK1激酶可直接磷酸化并激活SMAD5信號,最終促使腫瘤細(xì)胞血管擬態(tài)能力和干性增強(qiáng)。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明敲低SMAD5分子或者使用ROCK1特異性抑制劑Y-27632處理三陰性乳腺癌細(xì)胞后TEM8過表達(dá)引起的血管擬態(tài)和細(xì)胞干性增強(qiáng)現(xiàn)象被顯著回補(bǔ)。此外,他們發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞中TEM8蛋白可被E3泛素連接酶ASB10泛素化修飾從而降解。目前關(guān)于ASB10的研究報(bào)道仍較少,他們發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞中ASB10的表達(dá)受雌激素受體ERα轉(zhuǎn)錄調(diào)控,因三陰性乳腺癌細(xì)胞缺乏ERα表達(dá),ASB10的低表達(dá)部分解釋了TEM8在三陰性乳腺癌細(xì)胞中高表達(dá)的原因。
另外他們利用來自臨床三陰性乳腺癌患者的異種移植瘤模型評估了TEM8/RhoC/ROCK1/SMAD5通路作為三陰性乳腺癌治療靶點(diǎn)的效果。結(jié)果顯示,ROCK1抑制劑Y-27632單獨(dú)施加可對高表達(dá)TEM8的三陰性乳腺癌體內(nèi)生長和血管擬態(tài)形成具有很好的抑制作用,而與化療藥物多西他賽聯(lián)合使用不僅具有更明顯的腫瘤生長和血管擬態(tài)形成抑制效果,還可以顯著抑制因多西他賽治療引起的腫瘤干細(xì)胞富集現(xiàn)象。總結(jié)來看,本研究表明TEM8特異性高表達(dá)于三陰性乳腺腫瘤干細(xì)胞上,通過招募RhoC和GNAS蛋白,抑制RhoC的失活,增強(qiáng)RhoC/ROCK1信號,ROCK1直接磷酸化SMAD5,從而SMAD5信號通路被激活,最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞血管擬態(tài)和干性增強(qiáng),促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。靶向TEM8及其通路可以實(shí)現(xiàn)同時(shí)靶向腫瘤血管擬態(tài)和腫瘤干細(xì)胞群體,為三陰性乳腺癌的治療提供了有效靶點(diǎn)。
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院博士研究生許佳慧為論文第一作者;復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/附屬腫瘤醫(yī)院柳素玲教授,復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張立行副研究員,中科院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所胡榮貴教授和中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)卞修武教授為本文的共同通訊作者。
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