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藥王如何養成？影響的要素太多太多。藥企需要有足夠的研發實力，對于疾病治療的理解絕對超前．．．．．．甚至，還需要具備＂力排眾議＂的能力。
新晉百億美金藥王達雷妥尤單抗，就在上演這一幕。
５月２０日，強生旗下達雷妥尤單抗，獲得ＦＤＡ腫瘤藥物顧問委員會（ＯＤＡＣ）６：２的投票支持，用于高危冒煙型多發性骨髓瘤（ＨＲ－ＳＭＭ）的適應癥。
雖然能否獲批還需ＦＤＡ拍板，但這仍然意味著，其有可能進一步改寫多發性骨髓瘤早治領域的游戲規則，治療關口前移至無癥狀的癌前階段，將＂觀察等待＂的高危ＳＭＭ患者納入主動干預范疇。畢竟，獲得ＯＤＡＣ認可，距離成功只差臨門一腳。
但事實上，該適應癥的研發，并不是一帆風順，而是爭議不斷，最核心的焦點是：早期干預是否必要？延緩進展是否等于臨床獲益？ＦＤＡ專家委員會的三重質疑，折射出腫瘤早治領域的共性難題。
好在結果不錯，盡管爭議未止且數據存疑，但是強生還是說服了多數專家。
＂力排眾議＂，本質也是在治療理念不斷重構的變革中，藥企突破傳統診療范式的戰略魄力。達雷妥尤單抗的突圍歷程或許也在告訴市場，這將是藥企不得不具備的能力。
／ ０１ ／ 爭議未止，強生執意＂拓荒＂
多發性骨髓瘤的癌前狀態，始終是血液腫瘤領域的一個爭議焦點。
在病情發展到ＭＭ之前，很多ＭＭ患者最初的表現就是意義不明的單克隆丙種球蛋白血癥（ＭＵＧＳ），這也是ＭＭ的第一個階段。
之后，克隆性漿細胞在骨髓中不斷增殖，逐漸進展為ＭＭ的第二個階段－－陰燃多發性骨髓瘤（或稱為冒煙型多發性骨髓瘤，ＳＭＭ）。這時疾病還處于惡變的邊緣，患者通常也沒有明顯的癥狀，但骨髓里已經有了大量的克隆性漿細胞。
隨著克隆性漿細胞進一步完成癌變，成為惡性漿細胞，病情也進展為真正的多發性骨髓瘤。
大多數ＭＭ患者在發病前，都會經歷很長的ＭＵＧＳ和ＳＭＭ階段，ＭＵＧＳ患者和ＳＭＭ患者每年進展為ＭＭ的風險大約分別為１％～２％和１０％。
ＳＭＭ作為ＭＭ的無癥狀前驅階段，雖無ＣＲＡＢ癥狀（高鈣血癥、腎功能不全等），但高危患者３年內進展為活動性ＭＭ的風險超過５０％。然而，在這個階段，并沒有有效的手段來阻止病情的進展，能做的只有觀察等待，在發展為ＭＭ，出現臨床癥狀后再加以治療。
爭議的核心也在于此，即＂治療必要性＂。反對者認為，ＳＭＭ腫瘤負荷低，部分患者可能終生無需治療，過早干預可能導致過度醫療；支持者則指出，高危ＳＭＭ的生物學行為已接近活動性ＭＭ，早期根除惡性克隆有望實現＂治愈＂。
這種分歧也體現在臨床實踐中：美國國家綜合癌癥網絡（ＮＣＣＮ）指南僅建議高危患者參與臨床試驗，而歐盟部分國家已嘗試有限度的早期干預。
強生選擇在爭議中＂拓荒＂。
２０２４年ＡＳＨ年會公布的Ⅲ期Ａｑｕｉｌａ試驗顯示，與單純觀察在高危ＳＭＭ患者相比，達雷妥尤單抗單藥治療高危ＳＭＭ患者，將疾病進展風險降低５１％，且早期趨勢顯示可能延長患者總生存期。
具體來說，達雷妥尤單抗治療組總緩解率（ＯＲＲ）達到了 ６３．４％ ，而主動監測組幾乎沒有緩解（對照組ＯＲＲ約為１％－２％），其中 ８．８％ 的患者達到了完全緩解（ＣＲ）或更好緩解，對照組則為０％；無進展生存（ＰＦＳ）方面，隨訪中位時間約６５個月，達雷妥尤單抗治療組為 ６３．１％，主動監測組為 ４０．８％；五年總生存率（ＯＳ）方面，達雷妥尤單抗治療組為９３％ ，主動監測組為８６．９％。
安全性方面，達雷妥尤單抗組治療相關不良事件發生率更高， 治療中出現的３級或４級不良事件（ＴＥＡＥ）為４０．４％，對照組為３０．１％。
基于此，強生于２０２４年向ＦＤＡ和ＥＭＡ提交申請，尋求批準達雷妥尤皮下制劑用于ＨＲ－ＳＭＭ。若成功，這將是首個針對癌前狀態的ＭＭ療法。
／ ０２ ／ ＦＤＡ三問療效價值
盡管強生認為，高危 ＳＭＭ患者可以從主動治療中受益，而僅僅監測是一種不可取的選擇。但也面臨著部分ＦＤＡ專家的質疑。
美國國家癌癥研究所的醫學博士Ｒａｖｉ Ｍａｄａｎ投出了反對票，其認為，這是一個更廣泛的問題，貫穿整個腫瘤學領域。＂我們每天都在獲得更好的技術。我們有更多機會更早地治療。我再想一遍，我們必須真正退后一步，問問自己，僅僅因為我們可以更早地治療，我們應該這樣做嗎？＂
在此次專家審評會上，質疑主要圍繞以下三點。
其一，入組人群是否真正高危？
ＦＤＡ 指出，Ａｑｕｉｌａ試驗中僅４１％患者符合現行高危標準（如ＩＭＷＧ ２０／２／２０模型），也就是說招募了超過一半不符合當前高風險標準的患者。
對此，強生表示，每個標準都會錯過一些將在前兩三年內進展的患者，制定的標準越嚴格，就會錯過更多的人。因此，該試驗采用更寬泛的入組標準，以覆蓋不同高危分層患者，對照組５０％患者在３年內進展，提示整體人群風險仍較高，亞組分析顯示各人群獲益一致。
其二，延緩進展的臨床意義何在？
ＦＤＡ認為，單純推遲進展時間未必能夠轉化為生存獲益，需結合二線治療ＰＦＳ和ＯＳ數據。并且，ＦＤＡ不相信兩個試驗組在５年時總生存率相差６個百分點，Ａｑｕｉｌａ試驗沒有足夠的把握度來顯示顯著的生存獲益。
對此，強生反駁稱，對于一種惰性腫瘤，迄今為止顯示的生存率改善并沒有太多意義，但這種早期治療對患者的意義相當深遠。
其三，早期治療會否影響后續療效？
ＦＤＡ擔憂，早期使用ＣＤ３８單抗可能誘導耐藥，以及該藥的安全性問題，會對后續治療造成潛在影響。
強生則強調，Ａｑｕｉｌａ試驗中，進展后接受含達雷妥尤單抗治療的患者仍顯示響應，且皮下制劑安全性良好（３／４級不良事件發生率４０．４％，停藥率僅５．７％）。此外，ＭＭ治療已進入多藥聯合時代，ＣＤ３８單抗耐藥并非不可克服。
當然，盡管存在種種質疑，最終６：２的投票結果，也表明了多數專家認可＂高風險人群的獲益大于風險＂。
畢竟，當一種藥物能將高危ＳＭＭ的５年進展風險砍半，且毒性相對可控時，拒絕治療可能意味著錯失良機。
／ ０３ ／ 重構傳統范式的魄力
達雷妥尤單抗的＂更進一步＂，既是科學突破，也是商業謀略。
強生的意圖十分清晰，憑借達雷妥尤單抗在ＭＭ全病程已經建立的優勢，進一步＂吞噬＂癌前市場，構建從ＳＭＭ到復發難治ＭＭ的治療閉環。這種全周期覆蓋模式，不僅鞏固其市場地位，更可能重塑臨床實踐，將ＭＭ防治推向更早階段。
換句話說，若達雷妥尤單抗最終獲批，其影響可能不止于單一適應癥。
一方面，ＳＭＭ治療可以從＂空白＂走向＂標準＂。當前ＮＣＣＮ指南僅推薦高危患者入組臨床試驗，而達雷妥尤單抗可能成為首個標準療法，推動早期干預理念普及。
這可能會為強生開辟另一片新戰場，并鞏固其＂全病程霸主＂地位。達雷妥尤單抗已覆蓋ＭＭ一線誘導、維持治療及２－５線復發治療，若再納入ＳＭＭ，將形成＂癌前－一線－復發＂的全周期覆蓋。后來者則更需要在療效或給藥方式上實現新的突破，才可能撼動其優勢。
另一方面，這可能會一進步引發早治策略的連鎖反應。強生的開發和監管經歷，雖然向我們展示了藥企在進行早期癌癥臨床試驗時面臨的更大困難，但也會激勵藥企探索肺癌、乳腺癌等癌種的早治藥物，推動腫瘤治療加速從＂被動應戰＂轉向＂主動出擊＂的新階段。
這對于患者來說，無異于生存期的質的飛躍。當然，我們也需警惕過度醫療風險。當藥企們不斷推前治療關口，醫學界必須回答，到底是在治愈疾病，還是在制造需求？
達雷妥尤單抗的答案或許即將揭曉，但整個行業的思考，才剛剛開始。
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