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藥物開發向來都是具有挑戰性的。由于各種原因（包括候選藥物本身、劑量和不良事件），大約９０％的研究性藥物都會失敗。中樞神經系統（ＣＮＳ）疾病的藥物的ＩＩ期和ＩＩＩ期失敗率約為８５％。一項研究發現，在１９９５年至２００７年期間，ＣＮＳ藥物獲得ＦＤＡ批準的比率不到非ＣＮＳ藥物的一半。
在過去的一年里，我們再次看到神經科學領域太多令人失望的中后期臨床試驗結果，如肌萎縮側索硬化癥（ＡＬＳ）、亨廷頓舞蹈癥和精神分裂癥。這反映了藥物開發尤其是在推進精神疾病和神經退行性疾病的新療法開發，仍然是生物技術和制藥行業最具挑戰性的領域之一。
ＢｉｏＳｐａｃｅ盤點了２０２４年五項失敗的臨床試驗，我們或許可以從中受到一些啟發。
０１、Ｅｍｒａｃｌｉｄｉｎｅ
研發企業：艾伯維
適應癥：精神分裂癥
２０２３年１２月，艾伯維向Ｃｅｒｅｖｅｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ押注８７億美元，對這家生物技術公司的主導產品Ｅｍｒａｃｌｉｄｉｎｅ寄予厚望。內容回顧：艾伯維年終大手筆：２００億美元兩筆并購，將掀起２０２４藥企并購潮？
Ｅｍｒａｃｌｉｄｉｎｅ是一種毒蕈堿Ｍ４受體的正變構調節劑（ＰＡＭ），是一種潛在＂ｂｅｓｔ－ｉｎ－ｃｌａｓｓ＂的下一代抗精神病藥物，可用于精神分裂癥的治療。在一項１ｂ期研究中，Ｅｍｒａｃｌｉｄｉｎｅ在精神分裂癥患者治療中顯示出良好的療效和安全性。
今年９月，ＦＤＡ批準Ｃｏｂｅｎｆｙ作為３５年來第一個治療精神分裂癥的新類別藥物。（內容回顧：３５年來首款！ＦＤＡ批準ＢＭＳ新型精神分裂癥藥物，５款新藥緊隨其后……）與Ｅｍｒａｃｌｉｄｉｎｅ一樣，Ｃｏｂｅｎｆｙ靶向毒蕈堿受體－－這一事實可能預示著Ｅｍｒａｃｌｉｄｉｎｅ會有比較好的結果。
然而，２０２４年１１月，Ｅｍｒａｃｌｉｄｉｎｅ在兩項ＩＩ期試驗中未能顯著改善精神分裂癥癥狀。在ＥＭＰＯＷＥＲ－１和ＥＭＰＯＷＥＲ－２中，與安慰劑相比，Ｅｍｒａｃｌｉｄｉｎｅ在第６周時未達到陽性和陰性綜合征量表基線變化的主要終點。在ＥＭＰＯＷＥＲ－２試驗中，較低劑量導致癥狀惡化。
隨著Ｅｍｒａｃｌｉｄｉｎｅ的失敗，Ｃｏｂｅｎｆｙ成為唯一的毒蕈堿贏家。
０２、Ｄａｌｚａｎｅｍｄｏｒ
研發企業：Ｓａｇｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
適應癥：亨廷頓病、阿爾茨海默病和帕金森病
２０２４年對Ｓａｇｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ來說并不是好年頭。這家總部位于馬薩諸塞州劍橋的生物技術公司的股票在過去１８個月中暴跌了９０％以上，這在很大程度上是由于主要項目Ｄａｌｚａｎｅｍｄｏｒ的臨床試驗失敗。
Ｄａｌｚａｎｅｍｄｏｒ是Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受體（ＮＭＤＡ）陽性變構調節劑，可用于研究亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病和認知功能障礙。
２０２４年４月，Ｓａｇｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ宣布Ｄａｌｚａｎｅｍｄｏｒ未達到ＩＩ期ＰＲＥＣＥＤＥＮＴ研究的主要終點，與安慰劑相比，帕金森病輕度認知障礙患者并不存在統計學上的顯著差異。
１０月，該候選藥物在阿爾茨海默病的ＩＩ期ＬＩＧＨＴＷＡＶＥ研究中也未成功，與安慰劑相比未能顯著提高智力。
此外，Ｄａｌｚａｎｅｍｄｏｒ在亨廷頓病的ＩＩ期ＤＩＭＥＮＳＩＯＮ試驗中，再次未能達到主要終點。
接連的失敗后，Ｓａｇｅ宣布將停止該藥物的開發。
０３、莫哌達基
研發企業：輝瑞
適應癥：杜氏肌營養不良癥
Ｓａｒｅｐｔａ的Ｅｌｅｖｉｄｙｓ于２０２３年６月獲得批準后，人們普遍認為ｆｏｒｄａｄｉｓｔｒｏｇｅｎｅ ｍｏｖａｐａｒｖｏｖｅｃ（莫哌達基）是神經肌肉疾病的下一個基因療法。
Ｆｏｒｄａｄｉｓｔｒｏｇｅｎｅ ｍｏｖａｐａｒｖｏｖｅｃ是一種靜脈注射基因療法。它將由人類肌肉特異性啟動子控制的＂迷你＂抗肌萎縮蛋白（ｍｉｎｉ－ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎ）轉基因裝在腺相關病毒９（ＡＡＶ９）載體中，用于治療杜氏肌營養不良癥（ＤＭＤ）。
１ｂ期臨床試驗結果顯示，治療１２個月后，患者顯示出持久和具有統計學意義的顯著改善，包括微型抗肌萎縮蛋白表達的持續水平，以及ＮｏｒｔｈＳｔａｒ門診評估量表（ＮＳＡＡ）得分的改善。然而，今年６月，輝瑞（Ｐｆｉｚｅｒ）的ｆｏｒｄａｄｉｓｔｒｏｇｅｎｅ ｍｏｖａｐａｒｖｏｖｅｃ在ＩＩＩ期ＣＩＦＦＲＥＯ試驗中未能顯著改善４至７歲男孩的運動功能。
此外，ｆｏｒｄａｄｉｓｔｒｏｇｅｎｅ ｍｏｖａｐａｒｖｏｖｅｃ臨床試驗進程也是一波三折。２０２１年１２月，在一名患者意外死亡后，輝瑞被迫暫停Ｉｂ期患者的篩選和給藥。２０２４年５月，２期ＤＡＹＬＩＧＨＴ研究中的一名參與者突然死亡，輝瑞暫停了與３期ＣＩＦＦＲＥＯ試驗交叉部分相關的給藥。
輝瑞表示，盡管沒有顯示出明顯的療效信號，但ｆｏｒｄａｄｉｓｔｒｏｇｅｎｅ ｍｏｖａｐａｒｖｏｖｅｃ的安全性可控，大多數不良事件的嚴重程度為輕度至中度。
０４、Ｒｅｌｙｖｒｉｏ
研發企業：Ａｍｙｌｙｘ
適應癥：肌萎縮側索硬化癥
Ｒｅｌｙｖｒｉｏ是兩種藥物苯丁酸鈉和牛磺酸二醇的復方制劑。它們可以改善細胞內線粒體和內質網的健康狀態，從而延緩神經細胞的死亡。Ｒｅｌｖｙｒｉｏ于２０２２年９月獲得批準，成為有史以來第三種治療肌萎縮側索硬化癥的藥物。
ＦＤＡ根據ＩＩ期ＣＥＮＴＡＵＲ試驗的結果批準了Ｒｅｌｖｙｒｉｏ，該藥物（苯丁酸鈉和牛磺酸二醇的組合）被證明可以減緩ＡＬＳ的進展并將患者的壽命延長數月。然而，在ＰＨＯＥＮＩＸＩＩＩ期試驗，與安慰劑相比，第４８周時ＡＬＳＦＲＳ－Ｒ總分相對于基線的變化沒有顯著差異。
在Ｒｅｌｙｖｒｉｏ獲得批準之前，Ａｍｙｌｙｘ聯合首席執行官ＪｕｓｔｉｎＫｌｅｅ和ＪｏｓｈＣｏｈｅｎ承諾，如果ＩＩＩ期數據不樂觀，他們將從市場上撤下該藥物。在ＰＨＯＥＮＩＸＩＩＩ期試驗失敗后，Ｒｅｌｙｖｒｉｏ于今年４月從美國和加拿大市場撤出。
０５、Ｔｒｏｄｅｌｖｙ
研發企業：Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
適應癥：非小細胞肺癌
Ｔｒｏｄｅｌｖｙ是吉利德開發的一款靶向ＴＲＯＰ２的抗體－藥物偶聯物（ＡＤＣ），于２０２０年４月首次在美國獲批上市，該藥物也因此成為了全球首款獲批的ＴＲＯＰ２ ＡＤＣ。截至目前，已獲批３項適應癥：
１）已接受過至少兩種系統治療的轉移性三陰性乳腺癌（ｍＴＮＢＣ）成年患者；
２）既往接受過含鉑化療和ＰＤ－（Ｌ）１抑制劑治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）成年患者；
３）接受過內分泌治療和至少兩種系統治療的不可切除的局部晚期或轉移性ＨＲ＋／ＨＥＲ２－（ＩＨＣ０、ＩＨＣ１＋或ＩＨＣ２＋／ＩＳＨ－）乳腺癌成年患者。
今年１月，吉利德宣布Ｔｒｏｄｅｌｖｙ在ＩＩＩ期ＥＶＯＫＥ－０１研究中未達到總生存期這一主要終點。ＥＶＯＫＥ－０１研究是一項全球性、多中心、開放標簽ＩＩＩ期臨床試驗（Ｎ＝６０３），評估了Ｔｒｏｄｅｌｖｙ對比多西他賽治療接受鉑類化療和檢查點抑制劑治療期間或之后進展的轉移性或晚期ＮＳＣＬＣ患者的療效和安全性。結果顯示，相比于多西他賽組，Ｔｒｏｄｅｌｖｙ組患者的ＯＳ有所延長，雖然二者并無顯著性差異。不過，在接受過ＰＤ－（Ｌ）１抑制劑治療但無應答的亞組患者中，Ｔｒｏｄｅｌｖｙ組患者的ＯＳ顯著延長了３個月以上；而這種差異不存在于對ＰＤ－（Ｌ）１抑制劑治療應答的亞組患者中。鑒于此，吉利德決定繼續探索Ｔｒｏｄｅｌｖｙ的目標人群。
除了ＥＶＯＫＥ－０１研究以外，吉利德還開展了ＥＶＯＫＥ－０３研究，以評估Ｔｒｏｄｅｌｖｙ＋帕博利珠單抗對比帕博利珠單抗一線治療ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≥５０％的轉移性ＮＳＣＬＣ患者的有效性和安全性。
參考資料：
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｓｐａｃｅ．ｃｏｍ／ｄｒｕｇ－ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ／５－ｃｌｉｎｉｃａｌ－ａｓｓｅｔｓ－ｔｈａｔ－ｆｌｏｐｐｅｄ－ｉｎ－２０２４
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