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世界衛(wèi)生組織（WHO）將骨關(guān)節(jié)炎稱為“不死的癌癥”，還將骨關(guān)節(jié)炎與心血管疾病和癌癥并列為威脅人類健康的“三大殺手”。骨關(guān)節(jié)炎是由多種因素引起，以關(guān)節(jié)疼痛為主要癥狀的退行性疾病，是老年人致殘的首要原因。
由于關(guān)節(jié)軟骨沒有血管、淋巴管和神經(jīng)，損傷后自愈能力差。對(duì)于骨關(guān)節(jié)炎來說，現(xiàn)有藥物只能在一定程度上緩解疼痛、延緩病情進(jìn)展。骨關(guān)節(jié)炎的一個(gè)重要成因是軟骨的再生能力差。近年來，隨著自體軟骨細(xì)胞移植、干細(xì)胞組織工程技術(shù)的發(fā)展，關(guān)節(jié)軟骨疾病也逐步進(jìn)入細(xì)胞治療時(shí)代。
01 骨關(guān)節(jié)炎的細(xì)胞治療
骨關(guān)節(jié)炎的常規(guī)治療包括物理措施、藥物治療、以及移植自體軟骨細(xì)胞等，然而都不能完全阻止關(guān)節(jié)軟骨的漸進(jìn)性破壞。隨著再生醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，干細(xì)胞憑借其多向分化、免疫調(diào)節(jié)、抗炎等特性在膝骨關(guān)節(jié)炎治療中發(fā)揮重要作用。干細(xì)胞的自我更新增殖能力及分化潛能，可以促進(jìn)生成軟骨，能在體內(nèi)微環(huán)境作用下主動(dòng)遷移至受損部位進(jìn)行修復(fù)重建，并且可分泌多種生物活性分子，具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，治療患者的軟骨缺陷，提升療效的同時(shí)也降低了患者治療過程中的痛苦和術(shù)后副作用。
間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）是一類來源于人體中胚層、存在于多種組織（骨髓、臍帶、胎盤、脂肪組織等）、具有多向分化和自我更新潛能的非造血類干細(xì)胞，具有特殊的免疫調(diào)控特性，能夠多方面同時(shí)進(jìn)行作用，對(duì)某些免疫性疾病如多發(fā)性硬化癥進(jìn)行調(diào)控治療。
一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究比較了MSCs及自體軟骨細(xì)胞移植治療膝關(guān)節(jié)軟骨缺損的效果，結(jié)果顯示在隨訪期間，MSCs組的功能改善明顯好于軟骨細(xì)胞組；此外，MSCs組患者疼痛、癥狀、日常生活和運(yùn)動(dòng)娛樂能力及骨關(guān)節(jié)炎結(jié)局評(píng)分（KOOS）均明顯好于軟骨細(xì)胞組。
（來源：Matrix-induced autologous mesenchymal stem cell implantation versus matrix-induced autologous chondrocyte implantation in the treatment of chondral defects of the knee: a 2-year randomized study）
由于間充質(zhì)干細(xì)胞具有再生修復(fù)實(shí)質(zhì)組織器官和免疫調(diào)節(jié)的生物學(xué)特性，因此，利用間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行骨折愈合、關(guān)節(jié)修復(fù)、軟骨愈合及創(chuàng)傷后炎癥反應(yīng)，成為具有前景的關(guān)節(jié)軟骨再生手段。
02 技術(shù)發(fā)展概況
1987年，世界上第一例自體軟骨細(xì)胞移植（ACI）手術(shù)完成。
1995 年，軟骨開始作為干細(xì)胞來源并成為主流，但占比從45%（2006-2012）逐漸下降到10-15%（2013-2018）。
2004年，Wakitani 等人首次報(bào)道自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療軟骨缺損。
2006年，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞第一次被用于軟骨修復(fù)，相關(guān)研究在 2009 年后更加活躍。
2008年，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞開始被使用，在2012年后變得普遍，2015年以來有趨勢(shì)替代軟骨和骨髓。
2009年，臍帶/臍血間充質(zhì)干細(xì)胞開始被用于軟骨修復(fù)。
2020年，Dalby 等人發(fā)表文章，總結(jié)了 31 種細(xì)胞治療產(chǎn)品，其中 21 種與骨關(guān)節(jié)疾病有關(guān)。
03 市場(chǎng)規(guī)模
世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，全球骨關(guān)節(jié)炎患病人數(shù)已超過5億，且隨著年齡的增長(zhǎng)，患病率也呈逐漸上升的趨勢(shì)，65歲以上人群中患病率高達(dá)20%。2017年國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)骨關(guān)節(jié)炎的總患病率為15%，其中，40歲以上的人群占10%-17%，60歲以上的人群為50%，75歲以上的人群則高達(dá)80%。
據(jù)環(huán)洋市場(chǎng)咨詢調(diào)查的數(shù)據(jù)顯示，2020年全球骨關(guān)節(jié)炎干細(xì)胞治療收入大約為0.19億美元，預(yù)計(jì)2026年達(dá)到0.45億美元，2021至2026期間，年復(fù)合增長(zhǎng)率為24.0%。
根據(jù)Polaris Market research發(fā)布的研究報(bào)告，2021年全球間充質(zhì)干細(xì)胞市場(chǎng)估值為24.9億美元，預(yù)計(jì)在預(yù)測(cè)期內(nèi)將以12.9%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，到2030年，全球間充質(zhì)干細(xì)胞市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將達(dá)到72.5億美元。
（來源：Polaris Market research）
目前，有8款治療骨關(guān)節(jié)炎的干細(xì)胞新藥獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。它們分別是：1款iPSC來源的間充質(zhì)干細(xì)胞，1款胚胎干細(xì)胞來源的間充質(zhì)干細(xì)胞，其余6款均是臍帶或脂肪來源的天然間充質(zhì)干細(xì)胞，適應(yīng)癥為膝骨關(guān)節(jié)炎，展示了干細(xì)胞在骨關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域的廣闊臨床應(yīng)用前景。
04 全球主要玩家及產(chǎn)品
（一）Vericel
（來源：Vericel官網(wǎng)）
Vericel Corporation是一家再生醫(yī)學(xué)公司，專注于開發(fā)細(xì)胞療法，用于修復(fù)病變組織。該公司的細(xì)胞制造技術(shù)可以使成年人骨髓里細(xì)胞直接傳送至受損傷的組織。
1997年，Vericel公司的Carticel獲批用于臨床，這也是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一款細(xì)胞療法，主要上市區(qū)域?yàn)槊绹?guó)和歐盟，是一種用于關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)的自體軟骨細(xì)胞。其治療過程包括：外科醫(yī)生摘取患者健康軟骨組織，實(shí)驗(yàn)室分離軟骨細(xì)胞并培養(yǎng)擴(kuò)增后包裝，再次手術(shù)輸注到受損軟骨部位，并以骨膜封閉。
2016 年，Vericel 公司推出了新產(chǎn)品MACI。MACI是一種在豬膠原蛋白膜上培養(yǎng)的軟骨組織工程產(chǎn)品，它為外科醫(yī)生提供了一種修復(fù)軟骨損傷的新工具。此后MACI逐漸取代了Carticel的市場(chǎng)地位，作為一種自體軟骨修復(fù)性治療技術(shù)。
2018 年，發(fā)表在《The American Journal of Sports Medicine》上的 5年研究數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于大于3cm2的病變，MACI通常比微骨折手術(shù)有效。
（二）TiGenix
（來源：TiGenix官網(wǎng)）
TiGenix是2000年由魯汶大學(xué)和根特大學(xué)共同成立的細(xì)胞治療公司，創(chuàng)始人為Frank P. Luyten教授和Gil Beyen教授，公司于2016年IPO登錄納斯達(dá)克。該公司擁有治療自身免疫性疾病和炎性疾病的同種異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞和心臟的CSC產(chǎn)品，總部位于比利時(shí)魯汶。
2009年，歐洲藥品管理局（EMA）正式批準(zhǔn)TiGenix公司研發(fā)的ChondroCelect用于膝蓋軟骨修復(fù)，標(biāo)志著ACI技術(shù)的成熟。由于ChondroCelect屬于第1代ACI產(chǎn)品，再加上一直未獲得歐盟主要國(guó)家的報(bào)銷政策，TiGenix在2016年停止了ChondroCelect的銷售授權(quán)。
（三）Medi-post
（來源：Medi-post官網(wǎng)）
Medi-post成立于2000年，致力于干細(xì)胞治療和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究、開發(fā)和商業(yè)化。2005年，Medipost在科技股居多的韓國(guó)二級(jí)交易所Kosdaq上市。
Medi-post公司的Cartistem是一種退行性關(guān)節(jié)炎的干細(xì)胞治療藥物，早在2012年就獲得了韓國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（MFDS）的批準(zhǔn)，也是世界上第一個(gè)獲批的異基因干細(xì)胞藥物，用于治療膝關(guān)節(jié)軟骨損傷和退行性關(guān)節(jié)炎。
Cartistem的主要成分是臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞，包含1.5ml臍帶血來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（7.5×106）和4％透明質(zhì)酸。
（四）Zimmer Biomet
（來源：Zimmer Biomet官網(wǎng)）
美國(guó)捷邁邦美公司創(chuàng)立于1927年，總部位于印第安納州，公司主要致力于研發(fā)設(shè)計(jì)、生產(chǎn)并向市場(chǎng)提供骨科關(guān)節(jié)重建產(chǎn)品，運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)、生物型、肩肘及創(chuàng)傷產(chǎn)品；脊柱、骨康復(fù)、顱腦頜面外科產(chǎn)品；齒科植入物及相關(guān)手術(shù)產(chǎn)品。
DeNovo NT是一種用于修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨損傷的青少年軟骨微粒植入物，旨在為外科醫(yī)生提供關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)的早期干預(yù)選擇。DeNovo NT移植物經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，自2007年以來用于膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)和肩關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)，其允許采用纖維蛋白固定的單階段手術(shù)，無需從未受損軟骨區(qū)域采集骨膜瓣、組織或細(xì)胞，不會(huì)引發(fā)同種異體免疫反應(yīng)。
（五）Fujifilm
（來源：Fujifilm官網(wǎng)）
2014年Japan Tissue Engineering Co., Ltd.（J-TEC）并入富士膠片集團(tuán)，成為其子公司。該公司是再生醫(yī)療研發(fā)領(lǐng)域的先驅(qū)，率先推出了兩款再生醫(yī)療產(chǎn)品，并獲得了日本政府的批準(zhǔn)。Japan Tissue Engineering目前生產(chǎn)兩種主打產(chǎn)品：自體培養(yǎng)表皮JACE?和自體培養(yǎng)軟骨JACC?。該公司也受其它公司和機(jī)構(gòu)的委托進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)工作。
J-TEC 所生產(chǎn)的自體培養(yǎng)表皮JACE?和自體培養(yǎng)軟骨JACC?，是日本最早被批準(zhǔn)銷售的再生醫(yī)療產(chǎn)品，再生表皮可以用于燒傷后皮膚的再生，而再生軟骨則可以用于治療因運(yùn)動(dòng)或事故而損傷的膝關(guān)節(jié)軟骨。
（六）Orthocell
（來源：Orthocell官網(wǎng)）
Orthocell是一家再生醫(yī)藥公司，成立于2008年，致力于為病人開發(fā)修復(fù)肌腱、軟骨和軟組織損傷的產(chǎn)品。公司產(chǎn)品組合包括TGA-授權(quán)的細(xì)胞治療方法——自體肌腱細(xì)胞移植（Ortho-ATI?）和自體軟骨細(xì)胞移植（Ortho-ACI?），其目的是重建受損的肌腱和軟骨組織。該公司的另一種主要產(chǎn)品是CelGro?，它是一種膠原蛋白醫(yī)療設(shè)備，能促進(jìn)組織修復(fù)，可應(yīng)用于矯形外科手術(shù)。
可以看出，這些細(xì)胞藥物以軟骨細(xì)胞產(chǎn)品和間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品為主。
同時(shí)，ACI 已由第1代發(fā)展到第3代。
第1代：P-ACI是體外培養(yǎng)自體軟骨細(xì)胞，與自體骨膜結(jié)合覆蓋缺損區(qū)。
第2代：C-ACI是用膠原膜替代自體骨膜，臨床療效與第1代相當(dāng)，但減少了軟骨增生。
第3代：M-ACI也稱為基質(zhì)誘導(dǎo)的ACI技術(shù)，是將軟骨細(xì)胞種植于生物支架材料上，使用可吸收線縫合固定進(jìn)行修復(fù)，療效優(yōu)于前兩代。
05 結(jié)語
如今，世界上第一款軟骨修復(fù)的細(xì)胞藥物Carticel上市已經(jīng)超過20年了，其換代產(chǎn)品 MACI的市場(chǎng)表現(xiàn)也漸入佳境。從需求來看，龐大的運(yùn)動(dòng)人群帶來的運(yùn)動(dòng)損傷以及老齡化程度加深帶來的退行性疾病的增長(zhǎng)，帶來了需求的持續(xù)提升。
在軟骨損傷、骨關(guān)節(jié)炎的治療領(lǐng)域，細(xì)胞治療的實(shí)力已經(jīng)得到驗(yàn)證，行業(yè)的發(fā)展正在加速。目前多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞治療能安全有效的修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨損傷，緩解甚至逆轉(zhuǎn)膝骨關(guān)節(jié)炎的病情發(fā)展。相信在未來，將會(huì)有越來越多更有效的干細(xì)胞藥物助力現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，為骨關(guān)節(jié)炎患者帶去新的希望。
（文章來源于互聯(lián)網(wǎng)）
